Il existe cinq types d'antidiabétiques oraux commercialisés en France : les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, les biguanides et les inhibiteurs des alphaglucosidases, ainsi que les glitazones qui peuvent être prescrites dans certaines situations.


Les sulfamides hypoglycémiants

Ces médicaments sont nombreux : Amarel (Glimepiride), Daonil (Glibenclamide), Diamicron (Gliclazide), Euglucan (Glibenclamide), Glibénèse (Glipizide), Glucidoral (Carbutamide), Glutril (Glybornuride), HémiDaonil (Glibenclamide), Miglucan (Glibenclamide), Minidiab (Glipizide), Ozidia (Glipizide).

Leur lieu d'action est le pancréas : pour un même niveau de glycémie, ils obligent le pancréas à fabriquer plus d'insuline qu'il n'en fabriquait avant traitement. On parle de «potentialisation de l'effet insulinosécréteur du glucose».

La fonction «thermostat» du pancréas est conservée : lorsque la glycémie s'élève la sécrétion d'insuline augmente, lorsque la glycémie revient à la normale la sécrétion d'insuline baisse, et la quantité d'insuline fabriquée est donc plus ou moins grande selon le niveau de glycémie.

Très schématiquement :
• l'utilisation du médicament augmente la production d'insuline suite à un repas et dans l'intervalle des repas,
• ce qui permet un meilleur stockage du sucre dans le foie et les muscles après les repas, un freinage de la production de sucre par le foie dans l'intervalle des repas, et une utilisation facilitée du sucre par les cellules,
• l'amélioration des glycémies qui en résulte, facilite la sécrétion de l'insuline et diminue l'insulinorésistance (inversion du cercle vicieux autoaggravant en un cercle vertueux qui s'autoaméliore) et ces deux effets indirects renforcent l'efficacité du médicament.

Leur puissance d'action est différente selon les produits, mais quel que soit le médicament, à un niveau donné de comprimés (lors du début du traitement, ou lors d'une modification du nombre de comprimés pendant le traitement) il faut une quinzaine de jours pour obtenir les pleins effets de la nouvelle dose.

Ils sont pratiquement toujours bien tolérés, et peuvent être pris avant ou après les repas sans que cela influence de façon notable leur efficacité.

Si plusieurs antidiabétiques oraux sont utilisés, la survenue d'hypoglycémies doit conduire à réduire prioritairement la dose des sulfamides hypoglycémiants plutôt que celle des autres antidiabétiques oraux.

Si la capacité du pancréas à produire de l'insuline n'est pas trop altérée et si l'insulinorésistance n'est pas trop importante, les sulfamides permettent de ramener la glycémie à la normale à jeun et après les repas.

Mais il faut absolument souligner que si l'alimentation conduit à des élévations glycémiques importantes, ces élévations glycémiques favorisent le cercle vicieux autoaggravant, avec finalement une faible efficacité des comprimés, ou plus exactement une impossibilité d'efficacité optimale des comprimés causée par l'absence d'alimentation équilibrée.

De même, l'absence d'activité physique laisse persister un certain degré d'insulinorésistance qui entraîne une impossibilité d'efficacité optimale des comprimés, tandis qu'une activité physique régulière entraîne une meilleure sensibilité des muscles à l'insuline, et augmente l'efficacité du médicament même en dehors des moments où l'activité physique est pratiquée.

Par contre, si la capacité du pancréas à produire de l'insuline est trop altérée, les sulfamides hypoglycémiants ne peuvent pas normaliser les glycémies : «il ne sert à rien de fouetter un cheval épuisé». De même, ils n'ont aucun effet chez les diabétiques insulinodépendants dont le pancréas est totalement détruit.


Les glinides

Ce groupe de médicaments est récent, et n'a pour le moment qu'un seul représentant commercialisé, appelé Novonorm (Répaglinide), qui est disponible depuis le 30/03/00, sous forme de comprimés à 0,5 mg, 1 mg et 2 mg.

Comme les sulfamides hypoglycémiants, leur lieu d'action est le pancréas et ce sont des insulinosécréteurs, c'est-à-dire qu'ils augmentent la production d'insuline par le pancréas s'il est encore capable d'en produire (diabète de type 2), mais leur mode d'action n'est pas identique. Alors que les sulfamides hypoglycémiants obligent le pancréas à fabriquer plus d'insuline principalement lorsque la glycémie s'élève, les glinides obligent le pancréas à fabriquer de l'insuline indépendamment d'une élévation de la glycémie.

Les comprimés agissent dans le quart d'heure qui suit leur absorption avant les repas, leur effet ne dure que le temps de la digestion, et cet effet dépend beaucoup plus de la dose prise avant le repas que du contenu en glucides du repas.

Les comprimés n'agissent donc que pour le repas avant lequel ils ont été pris, et avec un effet qui dépend de la dose absorbée. Les doses utilisables sont de 0,5 à 4 mg avant les repas, sans dépasser 16 mg par jour. Les doses sont à adapter individuellement (de 0,5 à 4 mg c'est-à-dire dans un rapport de 1 à 8) selon les données de l'autosurveillance glycémique avant et 1h30 après les repas. Il est possible que des doses initialement suffisantes doivent être secondairement majorées après une quinzaine de jours.

Leur tolérance est excellente, et leur action rapide et brève permet de diminuer le risque d'hypoglycémie dans l'intervalle des repas, notamment en cas d'activité physique.

Les particularités de ce groupe sont donc une prise obligatoirement avant les repas, à une dose qui dépend de chaque individu, et dont le caractère suffisant ou non des doses utilisées est jugé au mieux sur les données de l'autosurveillance glycémique.


Les biguanides

Ces médicaments sont moins nombreux que les sulfamides hypoglycémiants : Glucinan (Chlorophénoxyacétate de metformine), Glucophage 500 mg, Glucophage 850 mg, Glucophage 1000 mg (Chlorhydrate de metformine), Stagid (Embonate de metformine), et Médiator (Chlorhydrate de benfluorex) qui est apparenté à ce groupe.

Contrairement aux sulfamides hypoglycémiants, ils n'agissent pas en obligeant le pancréas à fabriquer plus d'insuline, mais en réduisant l'insulinorésistance, c'est-à-dire en favorisant l'action de l'insuline au niveau du foie, des muscles et des cellules.

Très schématiquement :
• l'utilisation du médicament augmente la sensibilité à l'insuline du foie, des muscles et des cellules,
• ce qui permet une moindre production de sucre par le foie, un meilleur stockage du sucre après les repas, et une utilisation facilitée du sucre par les cellules dans l'intervalle des repas,
• l'amélioration des glycémies qui en résulte, accentue la diminution de l'insulinorésistance induite par le médicament, et augmente un peu la capacité de sécrétion de l'insuline (inversion du cercle vicieux autoaggravant en un cercle vertueux qui s'autoaméliore).

Comme pour les sulfamides hypoglycémiants, leur puissance d'action est différente selon les produits, mais quel que soit le médicament, à un niveau donné de comprimés il faut plusieurs semaines pour obtenir les pleins effets de la nouvelle dose.

Les biguanides peuvent entraîner des troubles digestifs (nausées, ballonnements, diarrhées), surtout en début d'utilisation, mais ces effets secondaires peuvent être souvent évités en augmentant progressivement le traitement et en prenant les comprimés en fin de repas. Par exemple, un comprimé à la fin du repas de midi pendant une semaine, puis ajout d'un comprimé à la fin du repas du soir pendant une semaine, puis ajout d'un comprimé à la fin du petit déjeuner, puis en l'absence de troubles digestifs, prise des comprimés en début de repas si on le souhaite (le médicament n'est pas plus, ni moins, efficace lorsqu'il est pris avant, ou après, les repas ; ce sont les effets secondaires qui sont moins fréquents lorsqu'il est pris en fin de repas).

Si un essai des biguanides avait entraîné des troubles digestifs, il est souhaitable d'essayer de recommencer de les utiliser de façon très progressive, lorsque le profil des glycémies permet de penser qu'ils seraient intéressants (différence élevée entre les glycémies avant repas et les glycémies après repas).

Comme pour les sulfamides hypoglycémiants, il faut souligner qu'une alimentation équilibrée et une activité physique régulière renforcent l'efficacité des biguanides, tandis que leur utilisation sans alimentation équilibrée ni activité physique régulière entraîne une faible efficacité, ou plus exactement une impossibilité d'efficacité optimale causée par l'absence d'alimentation équilibrée et d'activité physique régulière (cercle vicieux autoaggravant qui est favorisé).

Les inhibiteurs des alphaglucosidases

Ce groupe de médicaments récents a deux représentants appelés Diastabol (Miglitol) et Glucor (Acarbose).

Leur lieu d'action n'est pas le pancréas, ni la sensibilité vis à vis de l'insuline, mais le passage de l'intestin vers le sang, du sucre présent dans les aliments.

Très schématiquement, la plupart des glucides alimentaires sont constitués par des chaînes plus ou moins longues de particules élémentaires (structure de même type que le glycogène) et le passage de l'intestin vers le sang n'est possible que si ces chaînes sont préalablement découpées en particules élémentaires.

Il existe donc au niveau des cellules intestinales de très nombreux «lieux de découpage», appelés alphaglucosidases, dont le rôle est de permettre le passage dans le sang de la plupart des particules élémentaires constituant les chaînes glucidiques.

Le mode d'action du médicament est le suivant : lorsqu'il est avalé avant les aliments, il se fixe sur les lieux de découpage des chaînes et «occupe la place». Il en résulte que les glucides alimentaires constitués par des chaînes ne peuvent pas se fixer sur les lieux de découpage. Les glucides alimentaires poursuivent alors leur progression dans l'intestin jusqu'à ce qu'ils trouvent des lieux de découpage qui ne soient pas occupés par le médicament, ou jusqu'à ce qu'ils arrivent dans la dernière partie de l'intestin où il n'y a pas de lieux de découpage de chaînes.

Ce mécanisme d'action, appelé «inhibition compétitive» car le médicament est en compétition avec les glucides alimentaires, a deux effets :

• D'une part, le passage du sucre dans le sang est ralenti car les glucides alimentaires doivent parcourir une plus grande distance avant de pouvoir trouver des lieux de découpage des chaînes inoccupés leur permettant de passer dans le sang. La montée de la glycémie après le repas est donc plus lente et moins importante qu'en l'absence du médicament.

• D'autre part, une petite quantité des glucides alimentaires ne passe pas dans le sang, et progresse dans l'intestin jusqu'à un niveau où habituellement les glucides alimentaires n'arrivent que rarement car ils ont pu passer dans le sang avant d'arriver à ce niveau de l'intestin. A ce niveau, les glucides alimentaires sont utilisés par des bactéries (l'intestin est en effet peuplé de milliards de bactéries qui sont indispensables au fonctionnement du corps) et l'utilisation des glucides alimentaires par ces bactéries conduit à la fabrication de gaz intestinaux. Le phénomène est strictement identique à celui que l'on constate lorsque l'on avale des glucides d'absorption lente comme les légumes secs «les fayots ça fait péter» mais comme pour les légumes secs, les bactéries intestinales ont la capacité de s'adapter à des apports répétés de glucides, avec après six à huit semaines, une diminution de la fabrication de gaz intestinaux.

Le médicament entraîne donc un ralentissement du passage dans le sang de la plus grande partie des glucides alimentaires, et un non-passage dans le sang d'une petite partie avec formation de gaz intestinaux qui s'estompe progressivement lorsque le corps s'est adapté à cette nouvelle situation. Par ailleurs, la moindre élévation des glycémies après les repas, facilite la sécrétion de l'insuline et diminue l'insulinorésistance (inversion du cercle vicieux autoaggravant en un cercle vertueux qui s'autoaméliore) et ces deux effets indirects renforcent l'efficacité du médicament.

Comme pour les autres types de comprimés, il faut souligner qu'une alimentation équilibrée et une activité physique régulière renforcent l'efficacité des inhibiteurs des alphaglucosidases, tandis que leur utilisation sans alimentation équilibrée ni activité physique régulière entraîne une faible efficacité, ou plus exactement une impossibilité d'efficacité optimale causée par l'absence d'alimentation équilibrée et d'activité physique régulière (cercle vicieux autoaggravant qui est favorisé).

Enfin, du fait de son mode d'action :
• Le médicament doit être avalé avant le repas ou en début de repas pour être efficace.
• Il ralentit le passage dans le sang du sucre des aliments dès le premier comprimé.
• Il n'a un effet que sur les glucides alimentaires qui doivent être découpés par les alphaglucosidases pour passer dans le sang. Le passage dans le sang des glucides qui ne nécessitent pas d'être découpés par les alphaglucosidases n'est en effet pas influencé. Il s'agit essentiellement du lactose (présent dans le lait) dont le passage dans le sang passe par un découpage par des bêtaglucosidases, et des glucides qui sont déjà des particules élémentaires, notamment le glucose (qui existe rarement dans les aliments naturels mais qui est présent dans un certain nombre de préparations industrielles : bonbons, sodas...) et le fructose (présent dans les fruits et certaines préparations industrielles).
• Le médicament ne peut pas induire d'hypoglycémie, mais en cas d'hypoglycémie induite par un autre traitement antidiabétique, la prise de «sucre de cuisine» (saccharose) dans les 4 heures qui suivent la prise du médicament, ne pourra pas faire remonter la glycémie aussi rapidement que normalement, car c'est un disaccharide dont l'absorption est ralentie par le médicament. Par contre, les comprimés de glucose (Dextrosanté, Dextrose, Vitasport) ou le glucose en poudre (Glucose en poudre, Nergisport), disponibles dans les magasins d'articles de sport ou en pharmacie, ont le même effet qu'en l'absence de traitement par les inhibiteurs des alphaglucosidases.


Les glitazones

La commercialisation des médicaments de ce groupe, Actos (pioglitazone), Avandia (rosiglitazone), qui agissent essentiellement sur les glycémies après repas, a été autorisée en France en 2002 dans un cadre restrictif :
• Médicament non indiqué en première intention, ni en monothérapie.
• Médicament indiqué dans le traitement du diabète de type 2, uniquement en association avec la metformine ou avec un sulfamide hypoglycémiant lorsque le contrôle glycémique est insuffisant en dépit d'une monothérapie orale conduite à la dose maximale tolérée :
- en association avec la metformine uniquement chez les malades obèses,
- en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les malades intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée.
• Prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie et maladies métaboliques, ou en médecine interne. Ordonnance de médicaments d'exception.

En 2003, la limitation de prescription par les spécialistes en endocrinologie et maladies métaboliques, ou en médecine interne, a été supprimée. Par contre, l'utilisation d'ordonnances de médicaments d'exception reste nécessaire.

Depuis octobre 2004, la pioglitazone et la rosiglitazone sont indiquées en monothérapie lorsque le diabète est insuffisamment contrôlé par le régime ou l'exercice physique, et que la metformine est contre-indiquée ou non tolérée. Elles sont également indiquées en association orale lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant :
- en association avec la metformine, en particulier chez les patients en surpoids ;
- en association avec un sulfamide hypoglycémiant, uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée.

Contrairement aux autres antidiabétiques oraux, les glitazones ont de multiples points d'impacts : surtout le tissu adipeux, mais aussi les muscles et le foie, ainsi que l'insulinosécrétion de façon indirecte.

Le mécanisme principal de leur action est la différenciation de nouveaux adipocytes métaboliquement actifs, plus sensibles à l'insuline que les adipocytes existants, ce qui a pour effet de favoriser, d'une part la captation du glucose par le tissu adipeux, ce qui abaisse la glycémie après repas, et d'autre part la captation des acides gras par le tissu adipeux, ce qui abaisse le niveau des acides gras libres dans le sang. Or comme un excès d'acides gras libres gêne l'utilisation du glucose par les muscles, leur diminution permet aux muscles de mieux capter le glucose, ce qui est un autre facteur d'abaissement de la glycémie après repas. Par ailleurs, comme les acides gras libres sont des molécules à partir desquelles le foie fabrique du glucose (néoglucogenèse), leur diminution conduit à une diminution de la production de glucose par le foie, ce qui abaisse la glycémie à jeun.

Ils agissent cependant aussi directement sur les muscles et le foie : la diminution de l'insulinorésistance musculaire favorise le captage du glucose par les muscles, et l'augmentation de l'insulinosensibilité hépatique favorise la baisse de la production de glucose par le foie. Et ces deux actions directes potentialisent celles liées à la baisse des acides gras libres sanguins.

De plus, il semble que la baisse des acides gras libres sanguins soit de nature à améliorer la sécrétion d'insuline par le pancréas, voire éventuellement de prolonger la durée de vie des cellules pancréatiques productrices d'insuline.

Enfin, comme pour les autres comprimés, l'amélioration des glycémies accentue la diminution l'insulinorésistance induite par le médicament, et augmente la capacité de sécrétion de l'insuline (inversion du cercle vicieux autoaggravant en un cercle vertueux qui s'autoaméliore) ce qui améliore aussi un peu la glycémie à jeun.

La différenciation de nouveaux adipocytes métaboliquement actifs conduit à une redistribution des graisses de l'organisme avec diminution de la masse grasse viscérale (favorisant les complications vasculaires) et augmentation de la masse grasse sous-cutanée abdominale (ne favorisant pas les complications vasculaires). Une prise de poids de 1 à 4 kg peut être notée, en relation avec cet effet du traitement ainsi que parfois avec une tendance à la rétention d'eau.

Les comprimés peuvent être pris avant, pendant ou dans l'intervalle des repas, sans que cela influence leur efficacité, et ils ne provoquent pas de troubles digestifs. Les deux molécules commercialisées ne semblent pas avoir de toxicité hépatique contrairement à la première molécule qui avait été utilisée chez l'homme.

De tous les antidiabétiques oraux, ce sont ceux dont le plein effet est le plus long à obtenir : il faut 8 à 12 semaines pour obtenir le plein effet du traitement.

Comme pour les autres antidiabétiques oraux, il faut souligner qu'une alimentation équilibrée et une activité physique régulière renforcent l'efficacité des glitazones, tandis que leur utilisation sans alimentation équilibrée ni activité physique régulière entraîne une faible efficacité, ou plus exactement une impossibilité d'efficacité optimale causée par l'absence d'alimentation équilibrée et d'activité physique régulière (cercle vicieux autoaggravant qui est favorisé).

L'utilisation des glitazones étant très récente et leur points d'impacts étant multiples, il reste à voir si ces molécules confirmeront les espoirs qu'elles suscitent, tant en ce qui concerne leur efficacité que leur tolérance.


On peut retenir