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Responsabilité de l'hyperglycémie
dans les complications chroniques du diabète


Diabète de type 2 : L'étude U.K.P.D.S.


Qu'est-ce que l'étude U.K.P.D.S. ?

U.K.P.D.S. est l'abréviation de «United Kingdom Prospective Diabetes Study» c'est-à-dire «Etude Prospective sur le Diabète dans le Royaume Uni». Le texte en anglais de cette étude peut être consulté sur l'Internet.

Il s'agit d'une étude qui a été menée en Angleterre, en Ecosse et en Irlande, de 77 à 97, dans le but de répondre à trois questions :
• Le bon contrôle glycémique permet-il de diminuer les complications micro et macro-vasculaires chez les diabétiques de type 2 ?
• Quels sont les avantages et les inconvénients des différents agents hypoglycémiants ?
• Le contrôle de la pression artérielle permet-il de diminuer les complications micro et macrovasculaires ?


Population diabétique étudiée

Les 5012 patients, âgés de 25 à 65 ans, présélectionnés pour cette étude, avaient tous un diabète non insulinodépendant (DT2) venant d'être diagnostiqué.

Après trois mois de régime, les patients dont la glycémie à jeun étaient inférieure à 6,0 mmol/l (1,08 g/l) ou supérieure à 15,0 mmol/l (2,70 g/l) n'ont pas été retenus pour l'étude, et ce sont finalement 4209 patients qui ont été inclus dans l'étude en raison de leur glycémie à jeun comprise entre 6,0 mmol/l (1,08 g/l) et 15,0 mmol/l (2,70 g/l). L'hémoglobine glycosylée moyenne était de 7,1 % et 39 % des patients étaient aussi hypertendus.

Ces 4209 patients ont été répartis en plusieurs groupes :
• Les patients n'ayant pas d'excès de poids (3867) ont été répartis par tirage au sort :
- Soit, pour 1138 patients, dans un groupe «traitement conventionnel» dont l'objectif thérapeutique était de maintenir la glycémie à jeun inférieure à 15,0 mmol/l (2,70 g/l). Ces patients ont bénéficié initialement d'un traitement uniquement diététique, mais secondairement un traitement par sulfamides hypoglycémiants, biguanide ou insuline, a été ajouté lorsque cela devenait nécessaire pour maintenir l'objectif thérapeutique de glycémie à jeun inférieure à 15,0 mmol/l (2,70 g/l).
- Soit, pour 2729 patients, dans un groupe «traitement intensif» dont l'objectif thérapeutique était de maintenir la glycémie à jeun inférieure à 6,0 mmol/l (1,08 g/l). Ces patients ont bénéficié initialement d'un traitement par sulfamides hypoglycémiants ou par insuline, mais secondairement un traitement par biguanide ou insuline a été ajouté chez les patients traités par sulfamides hypoglycémiants lorsque ce traitement ne permettait pas de maintenir l'objectif thérapeutique de glycémie à jeun inférieure à 6,0 mmol/l (1,08 g/l).
• Les patients ayant un excès de poids (342) ont tous été traités par biguanide et ont également été classés par tirage au sort, en un groupe «traitement conventionnel» et en un groupe «traitement intensif». Secondairement, dans chacun de ces deux groupes, le traitement a également été modifié lorsque le traitement ne permettait pas de maintenir l'objectif thérapeutique du groupe.

Au fur et à mesure des années, les patients initialement sans excès de poids, qui sont devenus obèses, ont été comparés au groupe de patients qui étaient intialement obèses au début de l'étude.

Enfin, il est important de préciser que l'analyse des résultats a essentiellement porté sur la comparaison des groupes «traitement conventionnel» et «traitement intensif», c'est-à-dire sur la comparaison d'un groupe de patients dont l'objectif thérapeutique était une glycémie à jeun inférieure à 15,0 mmol/l (2,70 g/l) et d'un groupe de patients dont l'objectif thérapeutique était une glycémie à jeun inférieure à 6,0 mmol/l (1,08 g/l), et ceci quels que soient les moyens utilisés pour parvenir à cet objectif.


Effet du bon contrôle glycémique

L'hémoglobine glycosylée s'est élevée au fil des années, mais pendant toute la période de suivi, le groupe «traitement intensif» a maintenu une hémoglobine glycosylée plus basse, en moyenne de 0,9 %, que le groupe «traitement conventionnel».

Par rapport au groupe «traitement conventionnel», le groupe «traitement intensif» a bénéficié d'une réduction :
• de 12 % du risque d'apparition d'une complication majeure en rapport avec le diabète, définie comme l'apparition d'un décès en rapport avec le diabète, d'un infarctus du myocarde non mortel, d'un accident vasculaire cérébral non mortel, d'une amputation, d'une photocoagulation rétinienne, d'une hémorragie intraoculaire, d'une cataractee opérée, ou d'une cécité d'un oeil,
• de 16 % en ce qui concerne spécifiquement le risque d'infarctus du myocarde,
• de 25 % du risque de complications microvasculaires,
• de 33 % du risque d'apparition d'une microalbuminurie.

Le traitement intensif a donc plus particulièrement diminué le risque de complications microvasculaires (rétinopathie et néphropathie).


Quel est le meilleur traitement hypoglycémiant ?

La comparaison des sulfamides hypoglycémiants et de l'insuline ne montre pas d'avantages pour l'un ou l'autre de ces médicaments. En ce qui concerne les biguanides, leur utilisation en première intention s'est accompagnée d'un effet cardiovasculaire protecteur plus marqué que les autres médicaments, mais ceci n'a pas été le cas lorsqu'ils ont été utilisés en deuxième intention.

L'analyse des effets spécifiques de chaque type de traitement est cependant difficile, car environ 50 % de la totalité patients avaient en fin d'étude un traitement qui n'était plus celui qui leur avait été assigné au début de l'étude, ceci parce qu'une modification du traitement avait été nécessaire pour respecter l'objectif thérapeutique du groupe. De même, environ 80 % des patients qui avaient initialement un traitement uniquement diététique, avaient en fin d'étude au moins un agent médicamenteux hypoglycémiant afin de maintenir l'objectif thérapeutique du groupe.

L'étude ne permet donc pas de recommander un type de traitement plutôt qu'autre, mais elle confirme, si besoin était :
• que le meilleur traitement est celui qui permet d'obtenir une hémoglobine glycosylée la plus proche possible de la normale,
• que le diabète non insulinodépendant est une maladie évolutive nécessitant des adaptations thérapeutiques successives pour maintenir un bon contrôle glycémique,
• et que pour parvenir à tenir cet objectif, l'insuline est souvent nécessaire après une dizaine d'années d'évolution.

D'autre part, l'étude a par ailleurs bien montré que près de 50 % des diabétiques non insulinodépendants récemment diagnostiqués avaient déjà une ou plusieurs complications au moment du diagnostic.

Autrement dit, un bon contrôle glycémique est nécessaire dès le diagnostic, ainsi qu'ultérieurement, et pour cela le moyen thérapeutique importe assez peu.


Effet du contrôle de la tension artérielle

L'étude de l'effet du contrôle de la tension artérielle a été débutée dans un deuxième temps, lorsqu'on été connus les effets néfastes de la tension artérielle sur l'angiopathie diabétique, ce qui n'était pas le cas au début de l'étude en 1977. Le suivi n'est donc que de 9 ans, mais il permet néanmoins des conclusions tout à fait intéressantes.

Ce sont 1148 patients hypertendus qui ont également été répartis en deux groupes par tirage au sort :
• un groupe «contrôle tensionnel modéré», de 390 patients, dont l'objectif thérapeutique était d'obtenir une TA inférieure à 180/105 mm Hg, avec des médicaments n'étant pas si possible des bêtabloquants ni des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,
• un groupe «contrôle tensionnel strict», de 758 patients, dont l'objectif thérapeutique était d'obtenir une TA inférieure à 150/85 mm Hg, avec un bêtabloquant ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion, et association d'un ou plusieurs autres antihypertenseurs si le traitement ne permettait pas de parvenir à l'objectif tensionnel.

En fin d'étude :
• 60 % des patients du groupe «contrôle tensionnel modéré» avaient un médicament antithypertenseur pour tenir l'objectif thérapeutique du groupe,
• environ 50 % des patients du groupe «contrôle tensionnel strict» recevaient 2 antihypertenseurs,
• près de 30 % des patients du groupe «contrôle tensionnel strict» recevaient 3 antihypertenseurs.

Pendant les neuf années de suivi, la tension artérielle moyenne était significativement différente dans les deux groupes : 154/87 dans l'un et 144/82 dans l'autre.

Par rapport au groupe «contrôle tensionnel modéré», le groupe «contrôle tensionnel strict» a bénéficié d'une réduction :
• de 24 % du risque de complications majeures du diabète,
• de 32 % du risque de décès en rapport avec le diabète,
• de 44 % du risque d'accident vasculaire cérébral,
• de 37 % du risque de complications microvasculaires,
• de 56 % du risque d'insuffisance cardiaque,
• de 34 % du risque de progression de la rétinopathie,
• de 47 % du risque de détérioration de la vision.

Une réduction moyenne de 10 mm Hg pour la TA systolique et de 5 mm pour la TA diastolique est donc associée, après un suivi de 9 ans, à une réduction significative du risque d'événements macrovasculaires, mais aussi microvasculaires.

Aucune différence significative n'a été trouvée entre l'efficacité du bêtabloquant et de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, mais l'arrêt de traitement en raison d'effets secondaires a été un peu plus important pour le bêtabloquant.


Remarques

Dans cette étude, la réduction du risque de complications apportée par le bon contrôle glycémique paraît moins élevée que dans l'étude D.C.C.T. mais on ne peut pas en déduire que le contrôle glycémique est moins nécessaire dans le diabète de type 2 que dans le type 1. En effet, l'hémoglobine glycosylée en début d'étude était en moyenne de 7,1 % dans l'étude U.K.P.D.S. alors qu'elle était de 9 % dans l'étude D.C.C.T.

De même, si on s'en tient uniquement aux chiffres, le bon contrôle tensionnel a réduit plus nettement le risque de complications que le bon contrôle glycémique, mais on ne peut pas en déduire que la normalisation de la tension artérielle est plus utile que la normalisation des glycémies. En effet, l'hémoglobine glycosylée était peu élevée en début d'étude, en moyenne de 7,1 %, alors que les patients qui ont été suivis pendant l'étude étaient déjà hypertendus en début d'étude, ou même très hypertendus pour certains d'entre eux (l'ancienneté du diabète et de l'hypertension n'étaient pas les mêmes). D'autre part, le contrôle tensionnel et le contrôle glycémique additionnent leurs effets protecteurs, et il faut essentiellement retenir qu'en cas de diabète et d'hypertension, le contrôle le plus strict possible de la tension artérielle doit également être recherché.


Conclusion

Cette étude confirme donc :
• que l'hyperglycémie chronique et l'hypertension favorisent les complications,
• que pour réduire la fréquence des complications cardiovasculaires, il faut améliorer à la fois le contrôle glycémique et le contrôle tensionnel,
• que les moyens utilisés pour parvenir à cet objectif importent assez peu,
• que pour parvenir à ces deux objectifs, il est nécessaire au fil des années, d'utiliser des combinaisons d'antidiabétiques et/ou d'antihypertenseurs chez la très grande majorité des diabétiques,
• et que l'insuline est souvent nécessaire après une dizaine d'années d'évolution.

Par ailleurs, bien que cette étude ait concerné des diabétiques de type 2, ces conclusions sont parfaitement transposables aux diabétiques de type 1.

En association avec les mesures hygiéno-diététiques de bonne santé (arrêt du tabac, alimentation sans graisses, activité physique, maintien d'un poids normal)

et le traitement d'une éventuelle hypertension
 artérielle,

le contrôle glycémique le plus proche possible de la normale est le seul moyen dont on dispose actuellement pour se préserver des
 complications,

que l'on ait un diabète de type
 1
ou un diabète de
 type 2.



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